1.Risk faktörlerinin skorlanması: Preterm doğum açısından herhangi bir risk faktörü yoksa preterm doğumla birlikte olan epidemiyolojik faktörlere ve özgeçmişteki faktörlere dikkat edilmelidir. ^{(55, 56)}

            Bu faktörlerin bazıları Creasy ve arkadaşları tarafından hazırlanan risk faktörleri şemasında gösterilmektedir. ⁽⁵⁵⁾

            Bu risk faktörlerine puan verilip toplamı değerlendirilmektedir.Toplam 10 veya fazla puan alan hasta preterm eylem için yüksek risk grubuna girmektedir. 

            Skorlama için en yaygın kullanılan skorlama sistemi Creasy tarafından hazırlanmıştır.⁽⁵⁵⁾ Yaş, ırk, sosyoekonomik durum gibi bir çok faktör preterm eyleme direkt olarak sebep olmamaktadır. Bunun yanında preterm eyleme neden olan faktörler henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Skorlama sisteminde prediktif değeri yüksek olan uterin anomali, DES’e maruz kalma gibi çok nadir görülen faktörler bulunmaktadır. Bu nedenle popülasyondaki riski açıklamada çok değerli değildir. 
 
 

            Demografik riskler, kötü obstetrik öykü gibi riskler sağlık personeli tarafından değiştirilemeyen değerlerdir. Artmış preterm eylem frekansı ile birlikte bazı faktörler direkt olarak sebep olmamakta ancak daima artmış riskin bağımsız göstergesi olmaktadır. Preterm eylemde risk faktörlerini skorlamada kullanılan sistemler Keirse tarafından yayınlanmıştır. ⁽⁵⁶⁾

            Preterm doğum için risk faktörlerinin skorlanması iyi bir skorlama sistemi değildir. ( % 50’den az sensitivite) Termden önce doğumların  % 50’si doğum öncesi teşhis edilememektedir. Bu nedenle koruyucu bir sistem değildir. Buna ek olarak yüksek riskte gösterilmelerine rağmen çok büyük bir hasta grubu termde ve normal doğum yapmaktadır. ⁽⁵⁵⁾ Sonuçlardaki bu dengesizliğin sebebinin kadınların terme kadar ulaşmasının tokoliz ve servikal sirkülaj ile sağlanmasıyla ilgili olduğu sonucuna varılmıştır.

            Preterm eylem için en önemli risk faktörlerinden birisi olan önceki preterm doğum hikayesi diğer risk faktörleri olmaksızın gebeyi yüksek risk grubuna sokmaktadır. Gerçektende Creasy sisteminde bu tek faktöre 10 puan verilmektedir. ⁽⁵⁵⁾

            2.Servikal maturasyonun klinik değerlendirilmesi: 
            Anatomik olarak serviksin esas yapısı fibröz dokudur. İsthmus ise kas dokusu içerir. Ortalama kas dokusu serviksin alt 1/3’ünde % 6.5, ortada %18 ve üst 1/3’ünde % 29 olmak üzere değişir. Gebeliğin üçüncü ayından itibaren isthmus uzar, genişler ve beşinci aydan itibaren uterin kavitenin en alt kısmını oluşturur. ⁽⁵⁷⁾  Böylece midtrimesterin fizyolojik fenomeni olan uterus kasılması servikal yetmezlik olarak yanlış teşhis alabilir. Gebelik boyunca serviks uzunluğu 3.5 cm’dir. ( 3.06-3.97cm arasındadır) Bir çok araştırmada preterm eylem ve doğum erken servikal dilatasyon ve silinme ile birlikte bulunmuştur. (7.50)  Bu durum servikal silinme ve dilatasyonun gebelik ilerledikçe ortaya çıkan bir durum olduğunu savunan eski çalışmalarla çelişmektedir.^{(9,10, 11, 12)}

            Servikal olgunlaşma bulguları, Braxton-Hicks kasılmalarındaki artış ve alt uterin segmentin incelmesi ile birliktedir. Bunlar gebeliğin son 5-6 haftasında oluşur. ⁽⁵⁸⁾  Olgunlaşma bulgularından internal os genişlemesi dışındakiler parite ile ilgilidir. İnternal os genişlemesi multigravidlerde, primigravidlere oranla daha erken gelişir. Yine internal os genişlemesi preterm eylem riskinde 4 kat artışla birliktedir. Serviksin olgunlaşma mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.ağ dokusunun biyokimyasal ve morfolojik olarak yeniden organizasyonunu içerir. Beklenen doğum tarihinden önce yüksek pelvik skorun belirlenmesi hem obstetrisyeni hem de hastayı erken doğum ihtimali yönünden uyarabilir. 

            32. Gebelik haftasından önce sıfır (0) seviyesinden aşağıda olan fetus başı, incelmiş alt uterin segment, 2 cm’den kısa serviks boyu ve açık internal os varlığı preterm eylem için tehlike işaretleri olarak bildirilmiştir. ⁽⁵⁹⁾

            Digital muayene uzun süreden beri altın standart olarak kabul edilmiştir. 3. Trimesterde yapılan tek bir vaginal muayenenin preterm eylemi tahmin etmedeki rolü incelenmiş, hastaların % 80’inde 2 cm veya fazla servikal dilatasyon görülmüştür.Bu grupta preterm doğum insidansı % 27 olarak bulunmuşken, dilatasyonu 1 cm’in altında olanlarda ise insidans % 2 olarak bulunmuş olup fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Ancak bu konuda yapılan çalışmalar farklı sonuçlar vermiştir. 34. haftadan önce servikal dilatasyon 1 cm’in üzerinde ve silinme % 30’un üzerinde olan gebelerde preterm eylem insidansı yüksek bulunmuştur. (7) Buna karşılık preterm eylemin göstergesi olarak düzenli yapılan vaginal muayenelerin ek bir fayda getirmediğini bildiren çalışmalar da yayınlanmıştır. ⁽⁶⁰⁾

            Serviksin ultrasonografik değerlendirilmesi
            Gebelik boyunca ultrasonografik olarak servikal uzunluğun ölçülmesi preterm eylem ve doğumla ilgili anatomik kısalmanın değerlendirilmesi için objektif ve noninvaziv bir yöntemdir. Abdominal ultrasonografi ile yapılan ölçümler transvaginal ultrasonografi ile yapılan ölçümlere oranla daha uzun bir serviks boyu rapor etmektedir. ⁽⁶¹⁾

            Her ne kadar erken doğum riski servikal kısalma ile ilişkili ise de internal osun 5 mm’den daha geniş olması preterm doğum ile daha fazla ilişkilidir. ⁽⁶²⁾ 34. Haftaya kadar ortalama servikal uzunluk 52 mm iken daha sonra servikal silinme artışı ile birlikte serviksin boyu kısalmaktadır. ⁽⁶³⁾ DES’e maruz kalanların % 97’sinde Müllerien anomalisi olanların % 80’inde, normal uterin kavitesi olanların ise sadece % 60’ında 40 mm altında servikal uzunluk tespit edilmiştir. Servikal kısalma ve genişlemenin belgelenmesi servikal yetmezlik ve preterm eylem teşhisinde önemlidir. ⁽⁶⁴⁾Servikal genişliğin 1. trimesterde > 15 mm, 2. trimesterde > 20 mm olması servikal yetmezlik için diagnostiktir. ⁽⁶⁵⁾

            Ultrasonografik olarak serviks boyu 2 cm’den uzun ise gebelik komplikasyonsuz olarak uzatılabilir, buna karşılık fetal kısımların veya amniotik sıvının dilate endoservikal kanalda görülmesi halinde ise prognozun kötü olduğu ve gebeliğin erken sonlanabileceği bildirilmiştir. ⁽⁶⁶⁾

            Transvaginal ultrasonografi ile yapılan bir çalışmada gebeliğin 20-25. haftasına kadar servikal uzunluğun progresif bir biçimde arttığı daha sonraki haftalarda ise azaldığı gösterilmiştir. ⁽⁶⁷⁾  Ayrıca servikal uzunluğun gravite ve pariteden etkilenmediği gösterilmiştir. ^{(63, 68)}

            3.Uterin aktivitenin değerlendirilmesi
            Doğumdan 2-3 hafta önce uterusun gittikçe artan ritmik ve ritmik olmayan kasılmalarının olduğu eskiden beri bilinmektedir. Bu aktivite karına yerleştirilen tokodinamometre ile kaydedilebilir. Bu traseler intrauterin basınç ölçen bir kateter ile bakılınca tespit edilen traselerle uyum içindedir. ⁽⁶⁹⁾

            Bu tekniği kullanarak preterm doğumdan birkaç hafta önce artmış uterin aktivite tespit edilebilir. ⁽⁷⁰⁾   Preterm uterin aktivite, Braxton-Hicks kasılmalarından ayırt edilmeyebilir. Böylece normal bir gebelikle preterm eylem arasındaki ayrım zorlaşır. ⁽⁶⁹⁾  Bu kısıtlamalara rağmen uterin aktivitelerin izlenmesi erken doğum riski açısından anlamlı olabilir. 

            Yapılan bir çalışmada 28-32 haftalar arasında en azından 3 farklı zamanda 1 saat boyunca uterin monitörizasyon uygulanmış kasılma frekansı ile preterm eylem riski arasında önemli bir korelasyon olduğu gösterilmiştir. ⁽⁷¹⁾  1 saat içinde 6 kontraksiyon eşik değer (cut off) olarak kullanılırsa pozitif test sonucu preterm eylemi % 75 sensitivite, % 79 spesivite, % 39 pozitif prediktif değer ve % 96 negatif prediktif değer ile tahmin edilebilmektedir. 

            Ronald J. Wapner ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ise 24-36 haftalardaki preterm eylem için yüksek risk taşıyan gebelerde, günde iki kez evde uterin moniterizasyon uygulanması ile preterm eylemin ( kontrol grubuna göre daha az servikal dilatasyon ve daha az silinme mevcut iken ) daha erken tanınabileceği ve böylece neonatal prognozun iyileştirilebileceği gösterilmiştir. ⁽⁷²⁾

            Artmış preterm eylem aktivitesi, stimülasyon testi ile daha iyi değerlendirilebilir. Bu meme stimülasyon testinin temelini oluşturmaktadır ki endojen oksitosin oranını arttırabilmek için meme ucu stimülasyonu yapılmaktadır ve uterin aktivite 10-20 dakikada izlenmektedir, eğer uterin kasılmalar olursa bu artmış preterm doğum riskinin göstergesi olarak kabul edilir. 

            Benzer bir test oksitosin infüzyonu ile tanımlanmıştır. Bununla birlikte meme stimülasyon testinin spontan uterin aktivitenin ölçülmesinde daha etkili olmadığı düşünülmektedir. Böylece uterin aktivite izlenmesi preterm eylemin taranmasında birincil bir metod olmamaktadır. 

            4. Biyokimyasal belirteçler
            a. Progesteron ve östradiol: Doğum eyleminin başlamasında progesteron çekilmesinin myometrial aktiviteyi başlattığı gösterilmiştir. O zamandan beri doğum eyleminde östrojen ve progesteronun etkisi araştırılmaktadır. Bazı araştırmacıların doğum öncesi, doğum ve abortus öncesi progesteron seviyelerinde düşme olduğunu belirtmelerine rağmen sonraki çalışmalarla desteklenmemiştir. ⁽⁷³⁾

            Plazma serbest progesteron ve östradiol düzeyi veya progesteron / östradiol oranı arasında elle tutulur bir ilişki gözlenmemiştir. ⁽⁷⁴⁾

            Küçük bir çalışmada tükrük östrojen progesteron konsantrasyonu ile preterm eylem arasındaki ilişki incelenmiş ve tükrük östriol (E3) / progesteron oranı ile bir ilişki gösterilmiştir, ancak östradiol (E2) / progesteron oranı ile böyle bir ilişki gösterilmemiştir. ^{(73, 75)} Bu test doğumdan 1-4 saat önce bakıldığında bir anlam ifade etmekte daha erken fazda ise anlamlı olmamaktadır. 

            Bugün için progesteron çekilme hipotezi, insandaki doğum olayını açıklayamamaktadır ve erken doğum tahmininde etkili olmamaktadır. 

            b. İnflamasyon mediatörleri: İntrauterin enfeksiyonlarla birlikte olan preterm doğumlarda amniotik sıvıda Interlökin-1 ve Interlökin-6 gibi sitokinler, Fosfolipaz A2 gibi prostaglandinler, sentez  mediatörleri ve glikolipid ceramide lactoside gibi fagositoz ürünlerinin amniotik sıvı ve plazmada yükselmeleri preterm eylemin tanınmasında yardımcı olabilir. ^{(76, 77, 78)}

            c. Plasental peptidler: Preterm veya term doğumlar öncesi anne plazmasında bazı plasental peptidler ve hormonlar artış gösterir. Kortikotropin releasing hormon (CRH) plasenta tarafından ikinci ve üçüncü trimesterde sentezlenir ve doğum eyleminin potansiyel düzenleyicisi olarak kabul edilir. Preterm eylemde bunların yüksek olduğu tespit edilmiştir. ^{(79, 80)}  Yapılan küçük longitüdinal çalışmalarda kortikotropin releasing hormonun preterm doğum eyleminden haftalar önce arttığı bulunmuştur. Bu da CRH’nin yararlı bir prediktif test olduğunu göstermektedir. ⁽⁸¹⁾

            Metarnal plazma CRH düzeyindeki yükselme, preterm doğumlarla birlikte- intrauterin enfeksiyonlar, prematür membran rüptürü, idiopatik preterm eylem gibi-pek çok olayda da yükselme gösterir.

            Preterm doğum ve çeşitli doğum komplikasyonlarının araştırılmasında kortikotropin releasing hormonun prediktif değeri incelenmiştir. 24. gebelik haftasından itibaren doğuma kadar 2-4 haftalık aralıklarla bakılan CRH düzeylerinde bir artış gösterilmiştir ve bu artışın eğrisi her hasta için çıkarılmış, 37. gebelik haftasından önce doğum yapanlarda bu artış ( 37. gebelik haftasından sonra doğum yapanlara göre) daha keskin bulunmuştur.⁽⁶⁴⁾

            CRH ile ilgili klinik etkinliğin saptanması için daha geniş prospektif çalışmalara gerek vardır. 

            d. Fibronektin: Fibronektin 440.000 molekül ağırlığı olan bir glikoproteindir. İki major formu vardır: soluble fibronektin, kan plazmasında ve amniyotik sıvı gibi diğer vücut sıvılarında bulunur. Doku fibronektini, bazal membranlarla endotelyal hücreler arasındaki konnektif dokuda bulunur. Soluble fibronektin pıhtılaşma ve yara iyileşmesinde major rol oynar. Spesifik antikorların kullanımı ile çeşitli fibronektin izotiplerinin minör yapısal farklılıklarının tanımlanması mümkündür. Böylece FDC-6 monoklonal antikor ile yetişkin dokudan ve  fetal dokudan köken alan fibronektin subgrupları birbirinden ayrılabilir. 

            Fetal fibronektinin “oncofetal” bölüm olarak adlandırılan spesifik bir epitopu vardır. Bu bölüm treonin rezidüsüne bağlanan  a-n asetil galaktozaminden oluşur. Fetal fibronektin amniyotik sıvıda nispeten fazla miktarda bulunur ayrıca amniyon, plasental doku ve desidua parietalis ile koryon arasındaki aralıktada bulunur. .⁽⁸²⁾ Membranların mekanik ya da inflamasyonuna bağlı hasarı preterm eylemden önce bu proteinin serviks ya da vajinaya sızmasına neden olabilir.

            İlk olarak Lockwood ve arkadaşları fetal fibronektin pozitif olan hastaların % 81.7 sensitivite ve % 82.5 spesifite ile sonuçta preterm doğurduklarını göstermişlerdir. .⁽⁸³⁾ Bu çalışmada preterm kontraksiyonları olan hastalardan servikovaginal fibronektini pozitif olanlar negatif olanlara göre daha çok sayıda 37. Gebelik haftasından önce doğum yaptılar. Servikovaginal fetal fibronektin, servikal dilatasyon ve tokolitik tedavinin preterm eylem için prediktif değeri olduğu ancak vaginal kanama ve gestasyonel yaşın preterm eylem için prediktif değeri olmadığı gösterilmiştir. Servikovaginal fetal fibronektin pozitif olup preterm eylemi olan hastalarda servikal dilatasyon, antepartum kanama, peripartum enfeksiyonlar bebeklerde respiratuar distres sendromu ve perinatal ölüm daha fazla görülmüştür. Fibronektin negatif olup erken doğuran hastaların hiçbirinde peripartum enfeksiyon ve yenidoğan morbiditesi görülmemiştir. 

            Membranları intakt görülen preterm eylemli hastalarda servikovaginal sekresyonlarda fibronektin bulunması şaşırtıcıdır. Servikovaginal fetal fibronektinin potansiyel bir kaynağı, hasara uğramış membranlardan gizli amniyotik sıvı sızıntısı olabilir. Bu mekanizma molekül ağırlığı 450.000 ve / veya üstünde olan fibronektinin büyük miktarda sıvı veya daha küçük moleküler ağırlıklı proteinlerin transferi olmaksızın servikovaginal sıvıya geçişi olağan görülmediğinden şüphelidir. Üstelik preterm kontraksiyonları olan hastalardan hiçbirinde PROM (prematür rüptüre of membran) bulgularından birden fazlası izlenememiştir. Preterm eylemi olan hastalarda servikovaginal fibronektinin ortalama konsantrasyonları PROM’lu hastalardan anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Termden önce doğuran membranları intakt hastalarda, bu yüzden membran rüptürü servikovaginal fibronektin için alışılmış bir kaynak değildir. 

            Membranları intakt olan erken doğum eylemli hastalarda servikovaginal fibronektinin olası kaynağı şöyle açıklanabilir: artan uterus kontraksiyonları koryonun uterusun desidual tabakasından ayrılmasına yol açtığı ve sonuçta fibronektinin servikovaginal sekresyonlara geçmesine sebep olduğu düşünülmektedir. 

            Lockwood ve arkadaşlarının yaptığı bir başka çalışmada 24-36. haftalarda  tek bir servikal fetal fibronektin ölçümü ile 60 ng/ml üstündeki değerlerde, preterm eylem % 73 sensitivite, % 72 spesivite, % 25 pozitif prediktif değer ve % 95 negatif prediktif değer ile tahmin edilebilir. 50 ng/ml üstündeki fibronektinin preterm eylem tahminindeki sensitivitesi % 68 spesivitesi % 80 pozitif prediktif değeri % 30 ve negatif prediktif değeri % 95 bulunmuştur. .⁽⁸⁴⁾

            Servikovaginal sekresyonlarda fetal fibronektin varlığının, term eylem ve doğumu tahmin etmede bir belirteç olarak kullanılıp kullunılamayacağı araştırılmıştır. Beklenen doğum tarihlerine ulaşan gebelerde servikovaginal fibronektinin pozitif prediktif değeri % 86, negatif prediktif değeri % 88 bulunmuştur ve yararlı bir belirteç olabileceği bildirilmiştir. ⁽⁸²⁾

            Fetal fibronektin preterm eylem tanısının doğruluğunu arttırır. Erken preterm doğum tanısı koymak zordur yanlış pozitiflik oranı da yüksektir. ⁽⁸⁵⁾

            Onkofetal fibronektin bir ekstrasellüler matriks proteini olup normalde fetal zarlar ve desiduada bulunur. Gebeliğin ilk yarısında gestasyonel sac uterus içine implante olup tutunduğunda fibronektin normal olarak servikovaginal sıvıda bulunur. 20. Haftadan sonra serviks ve vaginada fibronektin bulunması patolojik olup membranların desiduadan ayrıldığını gösterebilir. 

            Klinikte yalancı eylemi olan hastaların % 50 kadarı sonuçta preterm doğurmaktadır. Yalancı eylemin gerçek eylemden ayrılması zordur. Çünkü gerçek eylemi ayırt etmeye yarıyan tek kesin faktör, dönüşümsüz ilerleyen servikal değişiklik ile ve sonuçta doğumla sonlanan uterin kontraksiyonlardır. 

            Yalancı eylemi olanlarda pozitif fetal fibronektin preterm eylem ve doğum için önemli bir riski göstermektedir. ⁽⁸⁶⁾ Bir prospektif çalışmada düzenli persiste uterin kontraksiyonları (> 10/ saat) ve intakt membranları olan 24-34 gebelik haftalarındaki hastalar fetal fibronektin açısından incelendi. Servikal açıklığı 1 cm ve altında olan tüm hastalara yalancı eylem tanısı kondu. Sonuçta yalancı eylem tanısı alıp fibronektini pozitif olan tüm hastalarda preterm eylem saptandı. Preterm doğum için spesivite % 72, pozitif prediktif değer % 64 bulundu. Fetal fibronektini negatif olan hastalarda preterm doğum için sensitivite % 90, negatif prediktif değer % 93 bulundu. 

            Preterm eylem için yüksek riskli olan asemptomatik kadınlarda yapılan longitüdinal çalışmalarda pozitif testin preterm doğum için % 46 pozitif prediktif değer, % 93 sensitivite, % 52 spesivite ve % 94 negatif prediktifi değeri olduğu saptanmıştır. ⁽⁸⁷⁾

            Pozitif fetal fibronektinin preterm eylem için relatif riski 7.6 bulunmuştur. 

            Sonuçta desidua ile koryon arasındaki ekstrasellüler matriksin bir komponenti olan fetal fibronektin, alt genital sistemde ölçülebilir miktarda bulunduğunda kontraksiyonu olan hastada doğum riskini saptamak için uygun bir belirteçtir. 

            e. Prolaktin: Memeli türlerinin çoğunda prolaktin yapısal olarak büyüme hormonu ve plasental laktojenine benzer şekilde 197-199 amino asitten oluşur. Küçük prolaktin, büyük prolaktin, glikozillenmiş prolaktin ve büyük büyük prolaktin olmak üzere 4 tür prolaktin tanımlanmıştır.

            Desidua hücreleri progesteron etkisi ile endometrial stroma hücrelerinden gelişir. Erken gebelikte çoğalarak tüm uterusu kaplar. Desidua hücreleri glikojen ve yağ damlacıkları birikimi ile prolaktin, relaksin, renin, insülin benzeri büyüme faktörleri ve insülin benzeri büyüme faktörleri bağlayıcı globulinleri üretirler.

            Desiduadan salgılanan prolaktinin amino asit dizisi, kimyasal ve biyolojik özellikleri hipofizer prolaktin ile aynıdır. Desidual prolaktin sentez ve salınımı plasenta, fetal membranlar ve desidual faktörler tarafından kontrol edilir. Hipofizer prolaktinin aksine dopamin, bromokriptin ve TRH’nın desidual prolaktin sentez ve salınımına etkisi yoktur. Desidual prolaktin salınım faktörü adı verilen bir protein plasentadan elde edilmiştir ve yine bu salınım faktörünün uyarıcı etkisini bloke eden bir inhibitör protein desidua hücrelerinden elde edilmiştir. IGF-1, relaksin ve insülinin her biri kendi reseptörleri üzerinden desiduadan prolaktin salınımını aktive ederler. 

            Prostoglandin sistemi desiduadan prolaktin salınımını üzerine etkili değildir ve kortikosteroidler desiduadan prolaktin salınımını etkilemezler.

            Amniotik sıvıdaki prolaktinin desiduadan salındığını gösteren sağlam kanıtlar vardır. İnvitro olarak yapılan deneylerde prolaktinin fetal membranlar arasındaki geçişinin amniotik sıvıya doğru olduğunu göstermiştir. Amniotik sıvıdaki prolaktin miktarı, maternal dolaşımdaki konsantrasyonla değil, desidual içerikle benzerlik gösterir. Amniotik sıvı prolaktin düzeyi gebeliğin ilk yarısında en yüksek seviyeye ulaşırken (4000 ng/ml, 180 Omol/L civarında) bu dönemde maternal serum prolaktin düzeyi 50 ng/ml (2220 pikomol/L) ve fetus seviyesi 10 ng/ml (440 pmol/L) düzeyindedir. Maternal dolaşımdaki prolaktin düzeyi doğuma yakın en yüksek düzeyine ulaşır.Amniotik prolaktin düzeyi bromokriptin tedavisinden etkilenmez.

            Desidual prolaktinin amniotik sıvı hacmi ve elektrolit konsantrasyonlarını düzenlediğine inanılmaktadır. Prolaktinin su ve iyon transportunu düzenlediği ve fetal amniotik membrana bağlandığı ilkel hayvanlarda gösterilebilir. İnsanlarda gebelik sırasında anormal amniotik sıvı volümü ile birlikte gelen hastalıklar da bu mekanizma ile açıklanabilir.  Özellikle idiopatik polihidramniosta bu mekanizma çok daha geçerlidir. İdiopatik polihidramniosta membranlardaki prolaktin reseptörlerinin sayısında azalma vardır. Prolaktin fetusta sürfaktan sentezinin düzenlenmesine de katılır  ⁽⁸⁸⁾ ve ayrıca uterus kasının kasılmasını inhibe eder. Prolaktin ayrıca immün sistemi baskılar ve konseptusun immünolojik rejeksiyona uğramasının engellenmesine yardımcı olur. 

            Normal menstüriel siklus boyuncada endometriumda prolaktin sentezi olur. Ancak bu sentez adetin yaklaşık 23. gününde histolojik desidualizasyon olduktan sonra başlar. . ⁽⁸⁹⁾ Gebelik sırasında prolaktin fetal hipofiz maternal hipofiz ve uterustan salınır. Trofoblast veya fetal zarlar prolaktin üretebilir. Endometriumda prolaktin üretimini başlatmak için progesteron varlığı gereklidir. Oysa myometriumda progesteron prolaktin sentezini baskılar. Amniotik sıvıda bulunan prolaktinin kaynağı desiduadır. ⁽⁹⁰⁾ Fetal dolaşımdaki prolaktin ise fetal hipofizden kaynaklanır. 

            Amniotik sıvı prolaktin konsantrasyonları 10. haftaya kadar maternal serum konsantraslarına paraleldir. 20. haftaya kadar artar ve daha sonra azalir. Gebelik sırasında bromokriptin  supresyonu yapılırsa hipofizden prolaktin salgılanması azalır.Maternal-fetal kan düzeyleri en aza iner ancak fetal büyüme ve gelişme ile amniotik sıvı düzeyleri etkilenmez. Desidual prolaktin sekresyonu da  dopamin agonistleri ile tedaviden etkilenmez. . ⁽⁹¹⁾ Desidual prolaktin ancak amnion, korion ve zarlar arasında sağlıklı bir yapı olduğu zaman zarlardan geçebilir. Anormal gebeliklerde maternal ve fetal kan prolaktin düzeylerinin klinik bir önemi yoktur. Hipertansif gebelerde ve polihidramnioslu hastalarda desidual ve amniotik sıvı prolaktin düzeyleri düşüktür. Korion levede prolaktin reseptörleri vardır ve polihidramnioslu hastalarda konsantrasyonu  düşüktür. . ⁽⁹²⁾ Prolaktin insanda amnionun fetustan anneye yönelimini azaltır. Bu reseptörlere bağlı etki fetal yüzeyi örten epitelde yer alır. Fetal hıpofiz kaynaklı  prolaktinin fetal sıvı ve elektrolit dengesinin düzenlenmesinde andidiüretik hormon gibi etki gösterdiği saptanmıştır. 

            Preterm eylemde biyokimyasal belirteçlerin yararları son zamanlarda Creasy tarafından tartışılmaktadır. Servikovaginal fibronektinin preterm eylemde önemli bir belirteç olarak kullanılmasından sonra desidual orjinli prolaktin üzerinde çalışmalar yoğunlaşmıştır. Preterm eylemi olan hastalarda vagen ve ektoservikste prolaktin bulunmasının mantığı muhtemelen fetal fibronektin için önerilen mekanizmaya benzemektedir. Yani desidua-membran aralığının ayrılması fetal membranlardan transport edilenden daha fazla miktarda prolaktinin servikse sekrete edilmesine yol açmaktadır ancak amniyotik sıvıda prolaktinin bulunması ve zedelenen membranın bu polipeptidin transportuna geçirgenliğini değiştirmesi amniyotik sıvınında potansiyel bir kaynak olabileceğini göstermektedir. 

            John M. O’Brien ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada servikovaginal prolaktinin preterm eylem için pozitif prediktif değerini % 85, negatif prediktif değerini % 45, sensitivitesini % 61, spesifitesini % 75 bulmuşlardır. Yine servikovaginal prolaktinin pozitifliğini düşük doğum ağırlığı ve kısa latent periyod ile birlikte bulmuşlardır. ⁽⁹³⁾

            Preterm  eylemin  önlenmesi
            1.Yatak istirahati: Bir çok obstetrik problem yatak istirahati ile tedavi edilebilir. Teorik olarak yatak istirahati, uterus kan akımının artması ve serviks üzerindeki basıncın azalmasını sağlar. Bu nedenle bir çok çalışmada dikkatler yatak istirahatinin erken doğumda yüksek risk taşıyan gebelikler üzerindeki etkisine çevrilmiştir. ⁽⁹⁴⁾

            İkiz gebeliği olanlarda yatak istirahati uygulananlarda perinatal ölüm hızında azalma ve daha uzun bir gebelik süresi ortaya çıkmıştır. ⁽⁹⁵⁾ Ayrıca yatak istirahati uygulana kadınlardan doğan bebeklerin ağırlığı aktif çalışan kadınlardan doğanlara oranla daha fazla bulunmuştur. ⁽⁹⁶⁾

            Yatak istirahati ve yakın takip birlikte uygulandığında bu yöntemle preterm doğum hızı % 50’den fazla oranda azalmaktadır. Şüphesiz yatak istirahatinin ikiz gebeliklerde faydalı etkileri bulunmaktadır. Ancak preterm eylem için yüksek riskli tekil gebeliklerde faydalı etkinin belirlenmesi için yeterli çalışma yapılmamıştır. 

            Preterm eylem riski olan kadınlarda fiziksel ve seksüel aktivite kısıtlanması yaygındır. İkiz gebeliklerde yatak istirahatini destekleyen yazılar olmasına karşın  ⁽⁹⁴⁾ yatağa bağlanmış grupta preterm eylem ve doğum hızının arttığını gösteren yayınlarda vardır. ⁽⁹⁷⁾  Preterm doğum riski olan kadınlarda dereceli aktivite kısıtlamasını destekleyen bir çok araştırma yayınlanmıştır. ^{(22, 23, 24)}

            Gebeliğin erken ve orta dönemlerinde egzersiz yapmanın faydalı olduğu ancak son trimesterde egzersiz yapmanın artan vücut ağırlığı ve terme yaklaşan gebenin değişen dengesi nedeni ile zor olduğu aşikardır. 

            3. trimesterde  annenin kardiyovasküler ve metabolik cevapları ile ilgili yapılan bir araştırmada, bazı hastalarda uterus kasılmaları ve erken doğum eylemini uyarabilecek norepinefrin konsantrasyonlarının artışının egzersiz tarafından başlatıldığı gösterilmiştir. ⁽⁹⁸⁾

            Orta derecedeki egzersizlerin ise erken doğum riskini azaltmakta faydalı olduğu hatta daha önceden aktif olmayanlarda bile erken doğum riskini azalttığı bildirilmiştir. 

            2. Seksüel aktivite kısıtlanması: Seksüel aktivite kısıtlanması  seminal prostoglandin ve orgazm ile uterin kontraktilite ilişkisi göz önüne alınırsa mantıklıdır. Preterm eylem tedavisi gören kadınların koitus sonrası 5 kez daha fazla uterin aktivite gösterdikleri buna karşılık kontrol grubu hastaların koitus sonrası kontraksiyon frekansında değişiklik gözlenmediği belirtilmiştir. ⁽²⁶⁾ Bu bulgular preterm eylem açısından riskli olan kadınlarda koital aktivitenin sınırlandırılmasını destekliyor. Preterm eylem için yüksek riskli gebelere vaginadaki semenin kontraktil aktivite üzerine etkisini azaltmak için kondom kullanılması önerilebilir. Koitustan 3-4 saat sonra kadınlara, uterus kontraksiyonlarının oluşup oluşmadığını takip etmeleri düzenli ağrısız kontraksiyonları devam ederse tıbbi yardım istemeleri önerilmiştir. ⁽⁹⁹⁾

            3.Servikal sirkülaj: Crombleholme ve arkadaşları sirkülajın agresif kullanımını savunmaktadırlar.Doğumların terme uzanmasının % 6’dan % 13.4’e çıktığını, çok dramatik olmasa da erken doğumların % 23’ten % 16’ya düştüğünü bildirmişlerdir. Böylece endikasyonlu sirkülaj kullanımı ile fetal kaybın önlenmesi % 29.6’dan % 85.4’e çıkmıştır. ⁽³⁷⁾ Servikal yetmezlik açısından orta derecede risk taşıyan hastalarda objektif kriterler kullanarak sirkülaj yapılan ve yapılmayanlar arasında gebelik sonucu açısından istatistiksel bir fark bulunamamıştır. ⁽¹⁰⁰⁾  Bir başka araştırmada ise servikal sirkülaj konan kadınlarda fetusun sağ kalması 5 kat artış göstermiştir. ⁽³⁵⁾  Servikal yetmezlik öyküsü olmayan ama preterm doğum riski olan kadınlarda sirküljın rolü açık değildir. 

            Yapılan çalışmalarda, preterm eylem için orta riskli kadınlarda agresif sirkülaj kullanarak belirgin derecede düzelmiş gebelik sonuçlarıda bildirilmiştir. ⁽¹⁰¹⁾

            Bir başka çalışmada ise sirkülajın preterm eylem ve doğum arttırıcı rolleri olduğu (muhtemelen periservikal inflamasyon yada enfeksiyonu arttırarak) gösterilmiştir. Bu nedenle sirkülajın sadece öyküsünün kendiliğinden diagnostik olduğu veya gebelikte kontraksiyonlar olmaksızın servikal dilatasyonu olan kadınlarda uygulanması gerekir. Seçilecek işlem serviks anatomisi ve cerrahınn deneyimine bağlıdır. Shirodkar ve Mc Donald sitürlerinin başarısız olması halinde bazı uzmanlar alt uterin segmentin abdominal sirkülajını tavsiye etmektedirler. 

            4.Antibiyotik proflaksisi: Hem erken eylem hem de prematür membran rüptürü vakalarında inflamasyonunun ve genitoüriner sistem enfeksiyonlarının agresif tedavisi uygun görülmektedir. (39,45)   Bakterial vaginozisin preterm eylem riskini arttırdığı bilindiğinden agresif tedavi ile enfeksiyonunun fetal membranlara geçmesi önlenebilmektedir. 

            Kullanılan ilaçların maksimum dozlarına rağmen, amniotik kaviteleri bakteri ve kandidalar tarafından kolonize edilen gebelerde tokoliz çabaları genellikle başarısız olur. ⁽⁴¹⁾  Antibiyotik öncesi dönemde pyelonefrit ve erken doğum arasında pozitif bir ilişki bildirilmiştir. Yeni yapılan çalışmalarda bu ilişki doğrulanmıştır.  ^{(38, 39, 40)} 

            İdrarın antenatal taranması ile uygun tedavinin yapılması gerekir. Bu özellikle yüksek riskli hastalarda önemlidir. Gebelikte asemptomatik bakteriüri tanısı alan hastalar tedavi edilmelidir. Tedavi edilmeyen asemptomatik bakteriüri pyelonefrit riskini arttırmaktadır. ^{(40, 43)}

            5.Tokolitik tedavi: Preterm eylemin farmokolojik olarak durdurulması preterm doğum yada neonatal ölümü tam olarak engellediği gösterilmediyse de, bir çok plasebo kontrollü çalışmada gebelik süresini önemli sürede uzattığı neonatal morbiditeyi de azalttığı saptanmıştır. ^{(102, 103, 104)}

            Preterm eylemi önleyecek daha etkili yöntemler bulununcaya kadar farmokolojik tedavi preterm eylemi durdurmada ve neonatal sonucu iyileştirmede en etkili metod olarak kalacaktır. Ancak ikiz gebeliklerde proflaktik tokolizin avantajının olmadığı gösterilmiştir. ⁽¹⁰⁵⁾

            Tokolitik tedavi preterm eylemde çoğu kez etkisiz kalmaktadır. Çünkü hasta sağlık merkezine gelinceye kadar ilerlemiş servikal dilatasyon veya membran rüptürü olmuştur. Tanıdaki gecikmenin bazı nedenleri hastanın tutumu ve erken semptomların hasta ve hekim tarafından fark edilememesidir. Tokolitik tedavide eylemi durdurmak  amacıyla kullanılacak ajanlar için bazı şartlar vardır. Bunlar:

            1. Preterm eylem varlığı
            2. Tedavinin fetusa faydalı olacak gebelik haftasında olması ki bu genellikle 20-34 hafta arasıdır. 
            3. Pelvik muayenede dilatasyonun 4 cm’den, silinmenin % 80’den az olması ve membranların sağlam olması.
            4. Eylemi durdurmaya engel tıbbi yada obstetrik kontrendikasyonun olmaması gerekmektedir. Preeklampsi, eklampsi, ablatio plasenta, korio amnionit, ölü fetus, yaşamla bağdaşmayan anomalisi olan fetus varlığında preterm eylemin durdurulması kontrendikedir. ^{(106, 107, 108)}

            Yakın zamanda kronik ablatio plasentalı (marjinal sinüs ayrılması) olan hastayada eylem inhibisyonu uygulanmıştır. ⁽¹⁰⁹⁾  Daha önce böyle bir durumun eylem durdurulmasına kontrendike olduğu düşünülüyordu. Fakat son çalışmalar da tokolitik ilaçların bu durumda anneyi yada fetusu tehlikeye sokmadığı saptanmıştır. 

            Membran rüptürü ile preterm eylemi olanlarda tokolitik ajan kullanımı tartışmalıdır. Tedavi; hiç eylem inhibisyonu yapmamaktan, agresif durdurmaya kadar değişmektedir. ^{(110, 111)}  Membran rüptürü varsa preterm eylemin durdurulma ihtimali önemli ölçüde azalır. Membran rüptür olan hastalarda tokolitik ajanların agresif kullanımının bile gebeliği uzatmadığı gösterilmiştir. Daha ötesi erken membran rüptürü olan hastalarda subklinik enfeksiyon riskinin fazla oluşu tedavide tokolitik ilaç kullanımını daha az cazip kılmaktadır. ⁽⁵³⁾

            En çok kullanılan ajanlar; ritodrin ve magnezyum sülfattır. ^{(106, 108, 110, 112)}  Prostoglandin inhibitörlerinin fetal ve neonatal yan etkilerinin korkulandan az olduğu gözlenmişse de bu ilaçlar eylem inhibisyonu için ilk tercih olmamalıdır. ^{(107, 108, 112)}

            Hastaların % 20-40’ında tek ilaç tedavisi başarısız olmuştur. Tokolitik ajanların kombine kullanımı teorik olarak daha çekicidir, bu ilaçlar birbirine tamamlayıcı etki gösterir ancak litaratürde çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Örneğin; Ritodrine indometazin eklenmesi ile tokolitik etkinin iyileştiği görülmüş halbuki verapamil eklenmesi ile tokolitik etkide bir artış gösterilmemiştir. ⁽¹¹¹⁾

            Uzun süreli tokoliz kullanımı anne ve fetus için riski arttırmaktadır. Ritodrin tedavisine bağlı maternal ölümlerle ilgili yapılan çalışmalarda ölümlerin çoğunun uzun süren ya da tekrarlanan intravenöz tedaviye bağlı olduğu belirtilmiştir. ^{(102, 103, 104)}

            Preterm eylemi durdurmak için kullanılan ilaçlar
            adrenerjik reseptör agonistleri: Bunlar; ritodrin, terbutalin, hexaprenalin, salbutamol, isoxsupurine ve fenoteraldir. ^{(106, 112, 113)}

            Etki mekanizmaları: badrenerjik reseptörler hücre dış membranında bulunurlar, agonist ve reseptörün etkileşmesi sonucunda ATP’yi C-AMP’ye çeviren adenilat siklazı aktive eder. Hücre içinde C-AMP’nin artması, C-AMP bağımlı protein kinazı aktive eder, bu enzimin artması intrasellüler kalsiyumu azaltır ve myometrial kontraktiliteyi düşürür. ⁽¹¹³⁾

          bagonistlere sürekli maruz kalma, myometrial badrenerjik reseptörlerin desensitizasyonu ve down regülasyonuna sebep olur. 

         badrenerjik agonistleri, plasental progesteron üretimi üzerine etkileri ile uterus kontraktilitesini de etkileyebilirler. Bunların plasenta hücrelerinde progesteron sentezini stümüle ettiği gösterilmiştir. ^{(102, 104)}

            Ritodrin: Oral, intravenöz veya intramuskuler olarak uygulanır. Ritodrin karaciğerde sülfat ve glukronid formlarına konjuge olur. Hem serbest ilaç hem de konjuge formlar böbrek yolu ile atılır. Ritodrin’in yarılanma ömrü 2.5 saattir.(1.3-4 saat) Ritodrin’in intravenöz infüzyonu ortalama 0.1 mg/dak şeklinde başlanır ve eylem durana dek her 10 dakikada bir 0.05 mg/dak artışla 0.35 mg/dakikalık maksimum doza yükseltilebilir. İntravenöz ritodrin tedavi süresi değişkendir. Fakat genelde eylem inhibe olduktan sonra 12-24 saattir. Oral ritodrin 20 mg’lık tek bir oral dozu takiben 60-120 mg/gün arasında dozla devam edilir. ^{(106, 113)}

            Terbutalin: İntravenöz, subkutan ve oral uygulanır, yarılanma ömrü 3.7 saattir. (1.5-4.7 saat) İntravenöz dozu 0.01 mg/dak şeklinde başlanır ve her 10 dakikada bir 0.005 mg/dak artışla 0.025 mg/dakikalık maksimum doza yükseltilir. Terbutalin subkutan uygulandığında 0.25 mg enjekte edilir, enjeksiyonun tekrar sıklığı 1-6 saattir. (102,106)  Bazı durumlarda paranteral terbutalin diğer tokolitik ajanlardan daha uygundur. Hızlı şekilde eylem inhibisyonunun gerektiği hallerde tercih edilir. 

            Yan etkileri: badrenerjik reseptör agonistlerinin en önemli yan etkileri kardiyovasküler sistem üzerinedir, fakat karaciğer, pankreas, böbrek ve gastrointestinal sistem üzerine de etki yapar. ⁽¹⁰²⁾

            Bunlar; kardiak outputu, nabız basıncını arttırır, periferik vasküler direnci ve diastolik kan basıncını azaltır. ⁽¹¹³⁾  badrenerjik agonistlerin metabolik etkileri ise artmış kan glikoz, insülin, laktat ve serbest yağ asitleri düzeyi ile azalmış plazma potasyum düzeyidir. ^{(102, 103)}

            Plazma renin ve vazopressin, badrenerjik agonistlerin infüzyonu sırasında artabilir, su ve sodyum retansiyonuna neden olur. ^{(106,112,113)} badrenerjik agonistlerin intravenöz uygulamasında palpitasyon, tremor, bulantı-kusma, baş ağrısı ve anksiyete sık görülür. ⁽¹⁰⁶⁾ Daha az oranda göğüs ağrısı, nefes darlığı ve pulmoner ödem görülür. EKG’de; ST çökmesi, T dalgası düzleşmesi, QT aralığının uzaması görülebilir. 

          badrenerjik agonistleri plasentadan geçer, fetusun kalp hızını arttırır ve annede görülen diğer fizyolojik ve metabolik etkileri oluşturur. ^{(109, 112)}  Ancak umblikal kan akımı ve fetal asit-baz dengesini değiştirmez. Anneye bagonistleri verildiğinde neonatal hiperinsülinemi, hipoglisemi, hipokalemi ve interventriküler septum kalınlaşması ile sonuçlanır. ^{(106, 113)} 

            Kontrendikasyonları; kalp hastalıkları, hipertroidi ve hipertansiyondur. Diabetli kadınlarda kullanılabilir ancak glikozun devamlı takibi gereklidir. 

            Magnezyum sülfat: Magnezyumun artmış seviyeleri kalsiyum bağlanma bölgelerini etkileyerek hücre membranından kalsiyum geçişini bloke eder ayrıca adenilat siklazı aktive ederek C-AMP’yi arttırır bu da intrasellüler kalsiyumu azaltır. 

            Eylemi durduran magnezyum dozu 5.5-7.5 mg/dl’dir. ^{(107, 110)} Terapotik konsantrasyona ulaşmak için çoğu hastada sabit 3-4 gr/saatlik infüzyon gereklidir. İnhibe edici doza ulaşmak için 4-6 gr yükleme dozu uygulanır. 

            İnvitro çalışmalarda, magnezyum sülfatın spontan ve oksitosin tarafından indüklenen myometrial kontraksiyonları ortadan kaldırdığı gösterilmiştir. ^{(112, 113)}

            Bazı çalışmalarda magnezyum sülfatın servikal dilatasyon 2 cm’den büyük olduğunda etkili olmadığı gösterilmiştir. ^{(108, 110)}

            Yan etkileri: Magnezyum sülfat potent periferik vazodilatatördür ve intravenöz uygulamada terleme, sıcaklık, flushing yapar. İlacın hızlı infüzyonu ile bulantı-kusma, çarpıntı, baş ağrısı, baş dönmesi ve ağız kuruluğu yapabilir. ^{(106, 108)}

            6-12 mEq/ L’lik konsantrasyonlarda EKG değişiklikleri, 10 mEq/L’de hiporefleksi, derin tendon refleksi kaybı, 15 mEq/L’de respiratuar paralizi, 25 mEq/L’nin üzerindeki konsantrasyonlarda kardiak arrest olur. Bunlara ek olarak akut pulmoner ödem, göğüs ağrısı, nefes darlığı da bildirilmiştir. ⁽¹⁰⁷⁾ 

            Magnezyum sülfat plasentadan geçer. Yeni doğanda hipermagnezemi (paralizi, hiporefleksi, respiratuar depresyon ve zayıf veya hiç ağlayamama ile kendini belli eder) oluşur. ^{(107, 108, 110)}

            Kontrendikasyonları: Kalp bloğu, myastenia gravis, myokard hasarı olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ayrıca barbitürat, narkotik ve hipnotik ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır, çünkü respiratuar depresyon riskini arttırır. ^{(108, 113)} 

            Magnezyum sülfat alan hastalarda refleksler, idrar outputu, solunum sayısı yakından takip edilmelidir. 

          Prostoglandin inhibitörleri
            İndometazin: Antiinflamatuar, antipiretik ve analjezik etkilerini prostoglandin sentezini inhibe ederek yapar.

            İndometazin, araşidonik asitten PGE2 oluşumunu düzenleyen siklooksijenaz enzimini inaktive ederek prostoglandin sentezini inhibe eder, böylece myometrial kontraksiyonlar inhibe olur. 

            İndometazin, oral tablet veya rektal suppozituar formda verilebilir. ^{(106, 112, 113)} Preterm eylemde başlangıç dozu 50-100 mg’dır, sonraki 24-48 saat boyunca her 4-6 saatte bir 25 mg verilir. ⁽¹⁰⁶⁾  İndometazin plasentadan geçer, hem amniotik sıvıda hemde fetal kanda bulunur. Fetal serum konsantrasyonu, 120 dakikada maternal konsantrasyonunun yaklaşık % 50’si olur. İndometazin karaciğerde metabolize olur, geri kalanı böbreklerden atılır. ⁽¹¹³⁾ Yarılanma ömrü ortalama 5.8 saattir.(2.6-11.2 saat) 

            Yan etkileri: Potansiyel fetal ve neonatal riskler onun tokolitik ajan olarak kullanımı ile sınırlıdır. Maternal yan etkileri hafiftir. % 4 hastada bulantı kusma, % 1 oranında ilaç döküntüsü meydana gelmektedir. Bu yan etkiler ilacın başlangıç dozunun suppozituar olarak verilmesi ile önlenir. ^{(106, 113)}

            Van den Veyver ve Moise, indometazin tedavisinde 5 majör fetal komplikasyon görüldüğünü bildirmişlerdir. ⁽¹¹⁴⁾  Bunlar; 

            1. Duktus arteriozusun daralması ve pulmoner hipertansiyon
            2. Geçici renal yetmezlik
            3. Hematolojik komplikasyonlar
            4. Nekrotizan enterokolitis
            5. İntraventriküler kanama

            Maternal indometazin veya salisilat tedavisinin duktus arteriozusun intrauterin kapanmasına sebep olduğu bildirilmiştir. Bu pulmoner arter trombozisi veya pulmoner damarların düz kas hipertrofisi ile bağlantılıdır.İki durumda da pulmoner vasküler direnç artar.   Sonuçta oksijenasyon bozukluğu ve konjestif kalp yetmezliğine neden olur. Bu olay termdeki fetuslerde olur ve doza bağımlıdır. İndometazin tedavisi ile oligohidramnios, mekonyum ve fetal ölüm vakaları bildirilmiştir. ^{(112, 113)}  Ayrıca glomerüler filtrasyon hızını ve idrar çkışını azalttığı gösterilmiştir. Bu iki etki doza bağımlı ve geçicidir. ⁽¹⁰⁶⁾ Total doz, tedavi süresi ile ilişkili olması nedeni ile en düşük etkili dozla sınırlandırılmalıdır ve tedavi süresi 48 saati geçmemelidir. 

            Kontrendikasyonlar: Gastrik ülser, renal hastalıklar, kanama diyatezleri ve antiprostoglandinlere allerji öyküsü olanlarda kullanılmamalıdır. ⁽¹¹²⁾ 34. haftadan sonra kullanımından kaçınılmalıdır. Çünkü duktus arteriozus daralması daha çok terme yakın gebeliklerde oluşur. ⁽¹¹³⁾

            Kalsiyum kanal blokerleri: Bunlar, ekstrasellüler kalsiyumun hücre membranından içeri girmesini engellerler. badrenerjik agonistlerin preterm eylemde kullanımları ile ortaya çıkan kardiyovasküler yan etkileri azaltmak için kullanılmıştır. ⁽¹¹³⁾  Bu kombinasyon, preterm eylem tedavisinde etkili değildir ve diğer kalsiyum kanal blokerleri uterin düz kaslara daha etkili olduklarından kombinasyonda kullanılan verapamil artık eylem inhibisyonu için kullanılmamaktadır. ⁽¹¹¹⁾

            Kalsiyum kanal blokerleri; nifedipine, nicardipine HCL ve nitrendipinedir. 

            Nifedipine, oral uygulama sonrası tamama yakın emilir ve 30 dakika içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. ^{(106, 113, 115)}  Bu ilaçların tamamı karaciğerde metabolize olur ve ilacın % 70-80’i böbreklerden atılır. ^{(111, 115)} Başalangıç dozu 30 mg oral ve sonrasında 3 gün süre ile 3x20 mg’dır. ⁽¹¹⁶⁾  Bu doz myometrial aktiviteyi etkin biçimde azaltır. 

            Yan etkileri: Periferik vasküler direncin azalması ve vazodilatasyon yaparlar. Diastolik basınç azalır, kalp hızı artar. Yüzde geçici kızarma, baş ağrısı ve bulantı en sık görülen yan etkileridir. Nifedipine ile tokoliz uygulanan anne bebeklerinde 1 yıllık izlemde herhangi bir patolojik bulgu saptanamamıştır. ^{(111, 115, 116)}

            Progesteron tedavisi: Preterm eylem ve prematür membran rüptürünün, progesteron kullanımı ile önlenmesi yeni bir fikir değildir. ^{(106, 117, 118)}  Stokemann ve arkadaşları, preterm eylem ile gelen hastaları progesteron kullanarak tedavi ettiler ancak kontrol grupları ile karşılaştırıldığında hiç fark bulamadılar. ⁽¹¹⁷⁾

            Bir başka araştırmada preterm eylem riski olan gebelere 17 alfa hidroksi progesteron kaproat (delalutin) verildi. Tedavi edilen grupta gebeliğin ortalama süresi belirgin şekilde daha fazla tespit edilmişti. Perinatal ölüm hızı ise kontrol grubundaki % 27’den tedavi edilen grupta sıfıra düşmüştü ve ilaçlara bağlanabilen hiç bir komplikasyonun meydana gelmediği bildirilmiştir. ⁽¹¹⁸⁾

            Diğer bir çalışmada ise prematürite hızı ile perinatal mortalite hızı arasında tedavi alan ve almayan gruplar arasında istatistiksel olarak belirgin bir farklılık bulunamamıştır. ⁽¹¹⁹⁾

            Diğer ilaçlar: 
            Hexoprenaline: bsempatomimetik olan bu ilacın preterm eylemdeki kullanımı FDA (Food and Drug Administration) tarafından incelenmektedir. Ritodrin ile karşılaştırıldığında eşit etkinlikte ve daha az kardiyovasküler yan etkisinin olduğu görülmüştür. Ayrıca hexoprenalin’nin intravenöz bolus veya infüzyon şeklinde verildiğinde plasentadan geçmediği saptanmıştır. ⁽¹¹⁹⁾

            Atosiban: Son zamanlarda FDA bu ilacın gebe kadınlarda yapılacak çalışmalarda kullanımını onaylamıştır. Bu tokolitik ajan oksitosinin kompetitif bir antagonistidir. İlk yapılan incelemelerde kardiyovasküler, pulmoner ve santral sinir sistemine ait önemli bir yan etkisinin olmadığı saptanmıştır. İnsanlarda yapılan bir çalışmada atosibanın plasebo ile karşılaştırıldığında 2 saatlik bir zaman aralığında uterin kontraksiyon sıklığında önemli bir azalma yaptığı saptanmıştır. ⁽¹²⁰⁾  Bu ajanın uzun süreli subkutan uygulanması ile ilgili çalışmalarda devam etmektedir.