1. Servikal olgunlaşma 

            2. 2 cm ve üzerinde servikal dilatasyon

            3. % 80 ve üzerinde servikal silinme olarak tanımlandı

            Erken doğum eylemi tehdidi ise Creasy kriterleri olmaksızın düzenli uterin aktivitenin varlığı ile tanımlandı. Bu hastaların tamamında uterin kontraksiyonlar hidrasyon ve yatak istirahatine rağmen devam etti. 

            30 asemptomatik hastadan oluşan kontrol grubu; rutin, ayaktan prenatal vizitlerle incelendi. Bu hastalar preterm eylem için düşük risk grubu olarak tanımlandı. Aktif vaginal kanaması, uterin kontraksiyonu ve amniyotik sıvı drenajı olan kadınlar çalışma dışı bırakıldı. 

            Sonuç değişkenleri, doğum ağırlığı, doğumdaki gestasyonel yaş, test ile doğum arasında geçen süreden (latent periyod) oluşmaktaydı. 37.haftadan önce  (259 gün) gerçekleşen doğumlar preterm doğum olarak tanımlandı.

            Analiz materyali elde etmek için spekulum muayenesi sırasında servikovaginal irrigasyon yapıldı. 3 ml steril saline solüsyonu 14-16 numara angiocat ile eksternal servikal os’a verildi. Daha sonra yıkama solüsyonu arka forniksten aspire edildi. Ve ektoserviks yeniden irrige edildi. Aspire edilen sıvı 1000 devirde 5 dakika santrifüj edildi. Süpernatant ayrılarak bu sıvıda prolaktin ölçüldü. Prolaktin ölçümleri için Coat-a Count ^Ò prolactin IRMA ticari kiti (Diagnostic products corp. Los Angeles) kullanıldı. Ölçümler, SB Ankara Hastanesi Endokrinoloji Kliniğinde yapıldı. Tespit sınırı olan 2 ng/ml ‘nin altındaki prolaktin değerleri negatif olarak kabul edildi. 

            İstatistiksel  Analizler
            Tüm verilerde ortalama değer, standart sapma, minimum ve maksimum değerler hesaplandı. Preterm doğum tahmininde sensitivite, spesifite, pozitif ve negatif prediktif değerler hesaplandı. Student’s t testi, Khi-kare testi, Fisher-Exact test, Mann-Whitney U testi, Regresyon ve korelasyon analizi uygulandı. İstatistiksel anlamlılık p<0.05 ile tanımlandı. 

             SONUÇLAR
            Toplam 60 hastadan 30 tanesi çalışma grubunu diğer 30’u ise kontrol grubunu oluşturdu. 

            Çalışma grubunun yaş ortalaması 23.4±4.05, median graviteleri 2, pariteleri ise 1’di. Çalışma grubunun % 63.3’ü (19/30) preterm eylem, % 36.6’sı ise preterm eylem tehtidi tanısı aldı. Test sırasında ortalama gestasyonel yaş 32.4± 2.4 idi. 

            Kontrol grubunun yaş ortalaması 25.2±6.14 median graviteleri 2, pariteleri 1’di. Test sırasındaki ortalama gestasyonel yaş 30.8±3.7 idi. 

            Yaş, median gravite ve parite, test sırasındaki ortalama gestasyonel yaş bakımından her iki grup arasında istatistiksel fark saptanmadı. 

            Çalışma grubundaki hastaların % 70’inde (21/30) servikovaginal sıvıda prolaktin pozitif iken kontrol grubunda ise % 13.3’ünde (4/30) prolaktin pozitifliği vardı. İki grup arasında prolaktin pozitifliği açısından belirgin istatistiki fark vardı. (P<0.001) 

            Çalışma grubunda test sırasında 2 cm olan median servikal dilatasyonda kontrol grubundan anlamlı biçimde farklıydı. (P<0.001) 

            Çalışma grubu ve kontrol grubunun servikovaginal prolaktin açısından pozitif ve negatif sonuçlarının karşılaştırılması tablo 5’de gösterilmektedir. 

            Çalışma grubunda prolaktin pozitif olup preterm doğuranların yüzdesi ile (% 85.71) prolaktin negatif olup preterm doğuranların yüzdesi (% 33.33) arasında istatistiksel yönden anlamlı fark vardı. (P<0.05) 

            Prolaktin pozitif ve negatif  grup arasında test ile doğum arasında geçen süre (latent periyod) bakımından da farklılık mevcuttu. (P<0.05) Prolaktin pozitif grupta latent periyod diğer gruba göre oldukça kısaydı. Prolaktin pozitif grupta 13.66±17 gün iken, prolaktin negatif grupta 32.11± 26 bulundu. 

            Yine prolaktin pozitif ve negatif grup arasında doğum ağırlıkları yönünden de anlamlı farklılık mevcuttu.(p<0.05) Prolaktin pozitif grupta ortalama doğum ağırlığı 2200±568.11 gr. iken prolaktin negatif grupta 2794.44±628.21 bulundu. 

            Çalışma grubunda doğumdaki ortalama gestasyonel yaş prolaktin pozitif grupta 34.75±4.9 iken prolaktin negatif grupta 39.63±1.2 hafta idi. İki grup arasında istatistiksel anlamlılık saptandı.(p<0.05)

            Kontrol grubundaki 30 hastanın 4’ünde prolaktin pozitifliği mevcuttu. 4 hastanın 3’ü preterm doğurdu. Kontrol grubunda median servikal dilatasyon sıfırdı. Ancak prolaktin pozitif olan bir hastada test sırasında 1 cm’lik servikal dilatasyon ve % 50 silinme saptandı. 27 haftalık ilk gebeliği olan bu hasta testten 10 gün sonra doğum yaptı. 

            Kontrol grubundaki prolaktin pozitif ve negatif hastalar arasında preterm doğum yüzdesi latent periyod ve doğum ağırlıkları yönünden istatistiksel anlamlılık mevcuttu.(p<0.001) 

            Servikovaginal prolaktinin prediktif değerleri ise şöyledir. Erken doğum eylemi için pozitif prediktif değer % 85.7, negatif prediktif değer % 66,6, sensitivite % 85.7 spesifite % 66.6 bulundu. 

            Negatif servikovaginal prolaktini olan asemptomatik hastaların % 66.6’sında iki hafta ve üzerinde bir latent periyod saptanmıştır. Prolaktini pozitif olanlarda bu oran % 30 bulundu. Pozitif prolaktin ile latent periyod arasındaki olası kantitatif ilişkiyi araştırmak için grafiğe döküldü.( Şekil I) Bu verilere en uygun eğri logaritmik bir ifadeydi. Prolaktin=45.645-10.04x ln (latency) 

             Şekil I. Çalışma grubunda prolaktin ile latent periyod arasındaki ilişki.

            Bu grafik en yüksek servikovaginal prolaktin değerlerinin en kısa latent periyod ile birlikte olduğunu göstermektedir.

            TARTIŞMA 
            Preterm  doğum Amerika Birleşik Devletleri ve tüm dünyada neonatal morbidite ve mortaliteye yol açan nedenler arasında ön sıralarda yer alır.^{(1, 2, 3)} Son zamanlarda yapılan araştırmalar, preterm doğum için yüksek riskli olan hastaları belirlemeye yönelmiştir. Preterm eylemde biyokimyasal belirteçlerin yararları son zamanlarda Creasy tarafından tartışılmaktadır. Bu testler en yüksek riski taşıyan hastaları tanımlayabilme potansiyeline sahiptirler. Bunun sonucunda bu tür hastalara daha yakın gözlem ve daha iyi müdahale yapılması imkanı vardır. 

            Preterm eylem riski olan asemptomatik hastalar belirlenip doğumun önlenmesi ve fetal maturasyonun hızlandırılması için girişimde bulunulabilir. Eğer hastada risk düşük bulunursa hastanede kalış süresi ve ayaktan yakın takip azaltılabilir. Ayrıca agresif tokolizden kaçınılır. 

            Bu çalışmada amaç desidual orijinli bir protein olan prolaktinin preterm eylemde iyi bir belirteç olabileceğini ortaya koymaktı.

            Bizim sonuçlarımız servikovaginal prolaktin konsantrasyonları ile örneğin alınmasından sonraki gebeliğin devam ettiği periyod arasında önemli bir korelasyon olduğunu gösterdi. Servikovaginal prolaktin sonuçları en yüksek olan semptomatik hastalar en kısa latent periyodu gösterdiler. Ayrıca düşük miktarda servikovaginal prolaktin varlığı bile preterm doğumla birlikteydi. Preterm eylemi olan hastalarda vajen ve ektoservikste prolaktin bulunmasının mantığı fetal fibronektin için önerilen mekanizmaya benzemektedir. ^{(83, 93)}

            Desidua - membran aralığının ayrılması fetal membranlardan transport edilenlerden daha fazla miktarda prolaktinin servikse sekrete edilmesine yol açmaktadır. Ancak amniyotik sıvıda prolaktinin bulunması ve zedelenen membranın bu polipeptidin transportuna geçirgenliğini değiştirmesi amniyotik sıvınında potansiyel bir kaynak olabileceğini göstermektedir. ⁽⁹³⁾

            Bu çalışmada servikovaginal prolaktinin pozitif prediktif değeri % 86 bulundu. Bu sonuç John M.O’Brien ve arkadaşlarının prolaktin için bulduğu % 85’lik pozitif prediktif değer ve Lockwood ve arkadaşlarının fibronektin için bulduğu % 83’lük pozitif prediktif değer ile karşılaştırılabilir. ^{(83, 93)}

            Test sonucu negatif olan semptomatik hastalarda iki haftanın üzerinde latent periyod % 67 iken pozitif test sonucu olanlarda bu oran % 30 bulundu. Bu sonuçlar daha önce prolaktin için yapılan çalışma sonuçlarına çok yakındır. (% 70’e % 30) Bu yüzden negatif servikovaginal prolaktin sonucu daha ileri bir haftada gebeliğin sonlanacağını ve muhtemelen neonatal gelişimin daha iyi olacağını gösterir. 

            Negatif biyokimyasal bir testin yararlılığı Morrison ve arkadaşları tarafından da yalancı eylemi olan kadınlarda gösterilmiştir. ⁽⁸⁶⁾ Bu prospektif çalışmada düzenli persiste uterin kontraksiyonları (> 10 / saat) ve intakt membranları olan 24-34. Gebelik haftalarındaki hastalar fetal fibronektin varlığı açısından incelenmiş ve servikal açıklığı 1 cm ve altında olan tüm hastalara yalancı eylem tanısı konmuştur. Sonuçta fetal fibronektinin negatif prediktif değeri % 93 bulunmuştur. 

            Lockwood ve arkadaşları kendi popülasyonlarında preterm eylem için fetal fibronektinin negatif prediktif değerinin % 81 John M.O’Brien ve arkadaşları ise % 45 bulmuşlardır. ^{(83, 93)}  Bizim çalışmamızda servikovaginal prolaktinin negatif prediktif değeri % 67 bulundu. 

            Negatif prediktif değerler arasındaki bu farklılık kısmen çalışma popülasyonlarındaki preterm eylem insidansı ile açıklanabilir. Morrison ve arkadaşlarının çalıştığı grupta preterm eylem insidansı yalnızca % 36’iken Lockwood ve arkadaşlarının grubunda % 51.3 John M.O’Brien  ve arkadaşlarının grubunda % 70, bizim grubumuzda ise % 63.3 ( 19/30) bulundu. Aynı zamanda bu araştırıcıların herbirinin tanı kriterleri farklı popülasyon özelliklerine bağlı olarak birbirinden ayrıydı. Ayrıca Lockwood ve arkadaşlarının çalışmasının aksine bizim çalışmamızda Creasy kriterleri kullanılarak daha sık preterm eylem tanısı kondu. Özet olarak bu biyokimyasal belirteçlerin prediktif değerleri değişik sonuçların preterm eylem insidansına ve incelenen popülasyona bağlı olarak değişmektedir.   Sunulan bütün çalışmalarda bu belirteçlerin klinik yararlılığını saptamak üzere değişkenlerin dikkatle değerlendirilmesi gerekmektedir. 

            Preterm doğuran semptomatik hastalarda servikovaginal prolaktinin sensitivitesi % 86’dır. Bu değer fetal fibronektin için bulunan % 82 sensitivite ve John M.O’Brien ve arkadaşlarının servikovaginal prolaktin için bulduğu % 61’lik değerden yüksektir. 

            Örneğin  alınma biçimi değiştirilerek testin sensitivitesi arttırılabilir. Bunun için yapılabilecek değişiklikler; endoserviksin swab teknikle incelenmesi (fibronektinde olduğu gibi) veya konsantrasyonun arttırılması için yıkama solusyonunun miktarının az tutulması ve 2-3 kez irrigasyon yapılması olabilir. 

            Bu iki belirteçin yapılan çalışmalarda erken doğum eylemi için spesifiteleri de farklı bulunmuştur. Lockwood ve arkadaşları fibronektin için % 83, John M.O’Brien ve arkadaşları prolaktin için % 75, bizim çalışmamızda ise % 67 bulundu.

            Servikovaginal prolaktin ve endoservikal fetal fibronektin preterm doğum için en iyi belirteçler olmasına rağmen semptomatik hastalarda her iki testin aynı anda yapılması gerekmektedir. Prediktif değerleri bu iki test ayrı ayrı ve birlikte uygulandıktan sonra hesaplanmalıdır. Teorik olarak biz desidua membran aralığının bu her iki elementin incelenmesinin preterm doğum riskini tanımlamada en iyi yorumu sağlayacağını düşünüyoruz. 

            Asemptomatik hastalarda fetal fibronektin gibi prolaktinde preterm doğumu tanımlamada yararlı bir belirteç olabilir. Çalışmamızda prolaktin pozitif olan asemptomatik 4 hastadan 3’ü preterm doğurdu. John M.O’Brien  ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada ise asemptomatik prolaktin pozitif olan iki hastanın ikiside preterm doğurmasına rağmen latent periyodları birbirnden çok farklı olmuştur.(3 gün ve 5 hafta) 

            Çalışmamızda preterm doğuran üç hastanın latent periyodları sırası ile 10,15,ve 45 gün idi. Latent periyoddaki bu tür farklılıklar doğumun önlenmesi veya maturasyonun hızlandırılması için bir stratejiyi belirlemek üzere preterm doğum riski olan hastaların tanımlanmasında karşılaşılan güçlükleri açıklar. Birinci hastada test sonucu hastanın semptomlarının başlamasından önce yarar sağlamayabilir. İkinci ve üçüncü hastada doğum 34 ve 35.haftalarda gerçekleşmesine rağmen bu gestasyonel yaşta gelişmiş perinatoloji kliniklerinde doğan bebeklerin perinatal morbidite insidansı düşük olduğundan rutin uygulamalarda yarar göstermeyebilir. 

            Biyokimyasal bilgilere dayandırılan bu tedavi stratejileri riski azaltmak amacıyla  serviksin fizik ve/veya ultrasonografik muayenesinide içeren daha dikkatli gözlem yapılmasını gerektirmektedir. Ayrıca pulmoner matürasyonu hızlandırmak için kortikosteroidlerinde verilmesi düşünülmelidir. Ancak proflaktik tokoliz gibi agresif tedavilerden potansiyel komplikasyonlar, etkinliğin yetersiz kalması ve maliyetin artması gibi nedenlerle kaçınılmalıdır. 

            Biz, semptomatik hastalarda servikovaginal prolaktinin preterm doğum için iyi bir biyokimyasal belirteç olduğu sonucuna vardık. Servikovaginal prolaktinin yararını onaylıyabilmek ve de biyokimyasal ve fizik bulgulara dayalı terapötik, ucuz tedavi rejimleri tanımlayabilmek için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.
 
 

Dipnotlar
1. Copper RL, Goldenberg RL, Creasy RK, et al: A multicenter study of preterm birth weight and gestational age-specific neonatal mortality. Am J Obstet Gynecol 168, 78, 1993.
2. Christopher A. Sullivan and John C. Morrison: Emergent management of the patient in preterm labor. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America 22 (2), 197, 1995.
3. Gonik Brecht, Creasy RK: Preterm Labor: its diagnosis and management, Am J Obstet Gynecol 3: 154: 1986
83. Charles J. Lockwood, Andrew E. Senyet, M. Renote Dische et al. Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as a predictor of preterm delivery, The New England Journal of Medicine 325: 669,1991.
86. John C. Morrison, John R Albert, Barbara N. Mc Laughlin et al. Oncofetal fibronectin in patients with false labor as a predictor of preterm delivery. Am J. Obstet Gynecol 168: 538,1993.
93. John M. O’Brien, G. Huff Peeler, David W. Pitts et al. Cervicovaginal prolactin: A marker for spontaneous preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 171, 1107, 1994.